İki yıl geçmiş ve Peter Parker, sahip olduğu hediyenin (belki de lanetin) hayatına etkilerine alışmaya çalışmaktadır. Çift kimlik sahibi olmak genç adama çok ağır gelmektedir. Bir yandan şehri tehlikelerden koruyan süper kahraman Örümcek-Adam, diğer yandan üniversite öğrencisi ve fotoğrafçı Peter Parker. Sevdiği herkes, onun yüzünden farkında olmadıkları bir tehlike içinde yaşamaktadırlar. Mary Jane'le olan ilişkisindeki zorluklara, babasını öldürdüğü için Örümcek-Adam'dan nefret eden en yakın arkadaşı Harry Osborn'un gerginliği de eklenmiştir. Kocasını kaybetiğinden beri zor zamanlar geçirmekte olan May Hala'nın da Peter'la ilgili kuşkulara sahip olması kahramanımızı içinden çıkılmaz bir duruma getirmiştir. Tüm bu kişisel sorunlarına bir de güçlü düşman eklenecektir Örümcek-Adam'ın. Şeytani zekasıyla robot ahtapot kolları yapan Doktor Octopus, Örümcek için zorlu bir rakip olarak ortaya çıkmıştır.